L'histoire se déroule dans le Japon médiéval (ère Muromachi). Ashitaka, le prince de la tribu des Emishis, est frappé d'une malédiction après avoir tué un dieu sanglier devenu démon. La chamane du village le dit condamné à devenir lui-même un démon. Il part dans le but de « porter sur le monde un regard sans haine », espérant y trouver la source de sa malédiction et un moyen de s'en débarrasser. Il se retrouve mêlé à une guerre entre les esprits de la forêt, animaux gigantesques et doués de parole (auxquels ils faut ajouter San, la princesse Mononoké élevée par la louve Moro), et deux partis humains aux intérêts contradictoires : Dame Eboshi, dirigeante du village des forges qui souhaite détruire la forêt afin de permettre la prospérité à son peuple, et les samouraïs du seigneur Hasano, cherchant à dominer le village des forges car jalousant son fer.